Cetamina e naltrexona: a combinação interfere no tratamento da depressão?
Postado em: 20/10/2026
A naltrexona pode reduzir parte do efeito antidepressivo da cetamina em determinadas condições, mas os estudos não permitem estabelecer uma regra de retirada para todas as pessoas. Pesquisas com naltrexona oral antes de uma infusão encontraram menor melhora dos sintomas; um ensaio com aplicações repetidas e naltrexona injetável não demonstrou essa diferença. A apresentação do medicamento, a população estudada e o momento da avaliação ajudam a entender esses resultados.1,2,3
Para quem já usa naltrexona, a decisão envolve também o motivo dessa prescrição. Interromper por conta própria um tratamento que está ajudando outra condição não é uma forma segura de preparar a aplicação de cetamina. Informe o uso à equipe antes de definir o plano.4
Por que a naltrexona entrou nessa pesquisa?
A naltrexona bloqueia receptores opioides, locais nas células em que atuam determinadas substâncias produzidas pelo organismo e medicamentos opioides. Ela pode ser utilizada no tratamento de transtornos por uso de álcool ou de opioides, junto a outras intervenções.4
Os pesquisadores investigam se o sistema opioide participa do efeito antidepressivo da cetamina, cuja ação também envolve o sistema do glutamato. Isso não transforma a cetamina em um opioide nem significa que seu resultado dependa de um único mecanismo.1,2
Apesar dos nomes parecidos, naltrexona e naloxona são medicamentos diferentes. A naloxona é utilizada, entre outras situações, para reverter uma overdose de opioides. Os estudos discutidos aqui utilizaram naltrexona.5
O que mudou quando a naltrexona foi dada antes de uma infusão?
Em um pequeno estudo de 2018, 12 pessoas com depressão resistente completaram duas sessões de cetamina, em ordem sorteada: uma após naltrexona oral e outra após placebo. A melhora da depressão foi menor com a naltrexona. O estudo foi interrompido precocemente após uma análise prevista dos resultados. É um sinal relevante de interação, mas uma amostra desse tamanho não define a conduta para todos os pacientes.1
Em um ensaio de 2025, 26 participantes completaram duas sessões de cetamina: uma após naltrexona oral e outra após placebo. No dia seguinte à infusão, a pontuação média da escala de depressão MADRS caiu 14,7 pontos com placebo antes da cetamina e 10,5 pontos com naltrexona antes da cetamina. Nessa escala, uma redução indica melhora; a diferença média foi de aproximadamente quatro pontos.2
Houve melhora nas duas condições. Os números descrevem a intensidade média da mudança, não a porcentagem de pessoas que ficou sem depressão. Além disso, os questionários preenchidos pelos próprios participantes não mostraram diferença estatisticamente significativa entre as condições. Portanto, o achado principal foi de atenuação da melhora na avaliação clínica do dia seguinte, sem bloqueio completo do benefício.2
E quando houve aplicações repetidas?
Outro estudo de 2025 incluiu pessoas com depressão e transtorno por uso de álcool. Foram sorteados 65 participantes; 58 receberam ao menos uma infusão. O tratamento previa uma infusão por semana, durante quatro semanas, e comparava três grupos:
- Cetamina com naltrexona injetável de liberação prolongada.
- Cetamina com uma injeção de solução salina, usada como placebo da naltrexona.
- Midazolam, um sedativo utilizado como comparador, com solução salina.3
Não houve diferença estatisticamente significativa na evolução da depressão durante o tratamento entre os três grupos, inclusive o grupo com midazolam. Isso impede usar a melhora observada como prova de que a combinação é superior ou de que a naltrexona nunca interfere. O estudo também não foi um teste de equivalência entre os tratamentos.3
Em 2026, os autores publicaram análises adicionais desses mesmos dados. Elas não demonstraram uma interação estatisticamente significativa, mas os próprios autores reconheceram que um efeito sutil poderia escapar à capacidade do estudo de detectá-lo. Essa publicação não representa um novo grupo de pacientes.6
Quando a depressão ocorre junto ao uso problemático de álcool, os dois problemas precisam de acompanhamento. O artigo sobre depressão e uso problemático de álcool explica como esse tratamento pode ser organizado.
Esses resultados valem para escetamina subcutânea?
Os três ensaios descritos utilizaram cetamina racêmica por via intravenosa. Eles não testaram diretamente a associação de naltrexona com escetamina subcutânea ou intranasal, nem responderam como a combinação funciona durante manutenção prolongada. Também não autorizam uma conclusão única para toda depressão bipolar.1,2,3
Essa diferença importa ao discutir o tratamento proposto: a equipe precisa identificar qual substância e qual via serão utilizadas, em vez de transportar automaticamente os resultados de uma modalidade para outra.
Antes de definir o tratamento, reúna estas informações
Leve o nome do medicamento, a apresentação, a frequência prescrita e o motivo do uso da naltrexona. Se recebe uma formulação injetável, informe a data da última aplicação. Inclua os demais medicamentos, mesmo os de uso eventual.4
Para organizar a decisão entre os profissionais envolvidos, três perguntas podem ajudar:
- O médico que prescreve a naltrexona e a equipe responsável pela cetamina conhecem o plano completo?
- Como serão acompanhados tanto os sintomas depressivos quanto a condição para a qual a naltrexona foi indicada?
- Quem será responsável por orientar eventuais mudanças e por esclarecer dúvidas antes das aplicações?
Não há, nesses ensaios, um intervalo de suspensão validado que o paciente deva seguir.1,2,3 Uma eventual mudança precisa ser definida pelos prescritores, considerando o conjunto do tratamento.4 Outras associações têm evidências próprias, como ocorre com cetamina e benzodiazepínicos.
Referências
- Williams NR, Heifets BD, Blasey C, Sudheimer K, Pannu J, Pankow H, et al. Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. Am J Psychiatry. 2018;175(12):1205–1215. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18020138.
- Jelen LA, Lythgoe DJ, Stone JM, Young AH, Mehta MA. Effect of naltrexone pretreatment on ketamine-induced glutamatergic activity and symptoms of depression: a randomized crossover study. Nat Med. 2025;31:2958–2966. doi: 10.1038/s41591-025-03800-w.
- Yoon G, Pittman B, Ralevski E, Petrakis IL, Krystal JH. Antidepressant efficacy of ketamine plus naltrexone for major depression comorbid with alcohol use disorder: a randomized controlled trial. Int J Neuropsychopharmacol. 2025;28(8):pyaf056. doi: 10.1093/ijnp/pyaf056.
- National Library of Medicine. Naltrexone. MedlinePlus Drug Information [Internet]. [citado em 20 out 2026]. Disponível em: MedlinePlus.
- National Library of Medicine. Naloxone injection. MedlinePlus Drug Information [Internet]. [citado em 20 out 2026]. Disponível em: MedlinePlus.
- Yoon G, Pittman B, Krystal JH. Additional analyses do not implicate opioid signaling in the antidepressant effects of ketamine. Int J Neuropsychopharmacol. 2026;29(4):pyag011. doi: 10.1093/ijnp/pyag011.
Dr. Rogério Onofre é médico psiquiatra em São Paulo, com CRM-SP 192.427 e RQE 109.401. Atua na Genuine Mental Health com avaliação e tratamento individualizado de transtornos mentais, incluindo quadros complexos e resistentes.