Cetamina para depressão: via endovenosa, subcutânea ou intranasal?

Entenda o que muda entre as três vias, o que mostram os estudos e como essa escolha é feita na prática.

Por Dr. Rogério Onofre, Médico psiquiatra em São Paulo
CRM-SP 192.427 | Psiquiatria – RQE 109.401

Não existe uma única via de cetamina ou escetamina que seja a melhor para todas as pessoas com depressão resistente.

A via endovenosa tem longa tradição científica, principalmente com cetamina racêmica. A intranasal utiliza uma formulação de escetamina desenvolvida e aprovada especificamente para depressão resistente. Já a subcutânea dispensa o acesso venoso, permite ajustar progressivamente a dose e conta com uma produção científica crescente, inclusive brasileira.

Na prática, a escolha raramente depende de um único fator. O diagnóstico, os tratamentos anteriores, as condições clínicas, a tolerância a procedimentos, a disponibilidade e a experiência da equipe pesam em conjunto

Essa escolha faz parte de uma avaliação mais ampla. Veja como são organizadas a avaliação, as sessões e o acompanhamento clínico no tratamento com cetamina.

Comparação rápida entre as três vias

Essas pesquisas não são diretamente comparáveis. Elas variam quanto à molécula, à dose, ao número de aplicações e ao perfil dos pacientes. A tabela ajuda a organizar as diferenças, mas não estabelece uma hierarquia entre as vias.

Cetamina e escetamina são a mesma substância?

Não exatamente.

A cetamina racêmica é formada por duas versões da molécula:

• S-cetamina, também chamada de escetamina;
• R-cetamina, também conhecida como arquetamina.

A escetamina corresponde apenas à S-cetamina.

Essa diferença é importante porque nem todos os estudos avaliam o mesmo produto. Grande parte da literatura endovenosa e o principal ensaio clínico da via subcutânea utilizaram cetamina racêmica. A formulação intranasal aprovada para depressão resistente utiliza escetamina.

Os estudos desenvolvidos pela Clínica de Cetamina do Programa de Transtornos Afetivos da Unifesp também avaliaram escetamina por via subcutânea.

Portanto, uma eventual diferença entre os resultados pode estar ligada à via, mas também à molécula, à dose e ao protocolo utilizado.

O que está aprovado para depressão no Brasil?

A escetamina intranasal, comercializada como Spravato®, possui indicação em bula para adultos com depressão resistente ao tratamento, em associação a um antidepressivo oral.

As apresentações injetáveis de escetamina são registradas principalmente como anestésicos. Quando utilizadas para tratar depressão ou outros transtornos mentais, essa indicação é considerada off-label, porque não consta da bula.

Isso não significa que o tratamento seja proibido ou necessariamente experimental. Significa que a indicação precisa ser individualizada, fundamentada e assumida sob responsabilidade do médico responsável.

O Parecer CFM nº 20/2024 reconhece a possibilidade de uso psiquiátrico da escetamina injetável em situações de falha ou resposta insuficiente aos tratamentos estabelecidos. Também exige registro em prontuário, consentimento esclarecido e estrutura adequada para monitoramento.

E a via subcutânea?

A via subcutânea também não consta da bula da solução injetável.

Especificamente quanto à via, o Parecer CFM nº 20/2024 utiliza a expressão “uso não regulamentado” e afirma que a administração subcutânea não é considerada experimental.

Na prática, isso significa que:

• a indicação psiquiátrica da solução injetável é off-label;
• a via subcutânea não está prevista em bula e recebe esse enquadramento específico no parecer.

Essa classificação regulatória não define, sozinha, a qualidade clínica da via. A decisão continua dependendo das evidências, das condições do paciente, da experiência da equipe e da estrutura disponível.

O que muda entre as três vias?

Via endovenosa

Na via endovenosa, a medicação é administrada diretamente na circulação por meio de uma infusão controlada. Isso permite ajustar continuamente a velocidade e interromper a administração, caso seja necessário.

É a via com maior tradição histórica na literatura sobre cetamina racêmica para depressão resistente. Em contrapartida, exige acesso venoso, equipamentos de infusão e uma estrutura operacional mais complexa.

Para pessoas com veias de difícil acesso ou desconforto com punções repetidas, esse aspecto pode pesar bastante ao longo de um protocolo com várias sessões.

O fato de a medicação entrar diretamente na circulação não torna essa via automaticamente mais eficaz ou segura.

Via intranasal

A escetamina intranasal é administrada por meio de um dispositivo específico, sempre sob supervisão profissional.

Sua principal particularidade é utilizar uma formulação desenvolvida e aprovada para depressão resistente, com doses e protocolos padronizados. Ela evita o acesso venoso e as aplicações injetáveis, mas não é um spray comum nem um tratamento domiciliar.

Depois da administração, o paciente permanece em observação devido à possibilidade de sedação, tontura, náusea, dissociação e elevação transitória da pressão arterial.

Como as doses são determinadas pelo número de dispositivos utilizados, há menos flexibilidade do que em protocolos calculados conforme o peso. Custo e disponibilidade também podem influenciar o acesso.

Via subcutânea

Na via subcutânea, a medicação é aplicada no tecido logo abaixo da pele. Ela dispensa o acesso venoso, requer menos equipamentos e permite ajuste progressivo da dose conforme o peso, a resposta e a tolerabilidade.

Essa flexibilidade pode ser útil em protocolos com aplicações repetidas. Alguns pacientes apresentam benefício com doses menores; outros precisam de aumentos graduais.

Na prática, a ausência de acesso venoso também pode tornar a experiência mais confortável para pessoas com dificuldade de punção ou receio de infusões.

Isso não elimina a necessidade de monitoramento. A via subcutânea deve ser utilizada dentro de um protocolo estruturado, com seleção adequada e recursos para atendimento de intercorrências.

O que os estudos mostram sobre a via subcutânea?

A literatura vem crescendo nos últimos anos. Atualmente, existem estudos pilotos, um ensaio clínico multicêntrico de fase 3 com cetamina racêmica e diferentes estudos brasileiros com escetamina em condições de prática clínica.

Esses trabalhos avaliaram resposta antidepressiva, ajuste de dose, anedonia, pressão arterial, dissociação e evolução ao longo de aplicações repetidas.

Estudos iniciais

Em 2016, um estudo piloto randomizado comparou cetamina racêmica pelas vias endovenosa, intramuscular e subcutânea em 15 pessoas com depressão resistente. Foram observados efeitos antidepressivos com as três vias, e alguns participantes responderam a doses inferiores a 0,5 mg/kg.

A amostra era pequena demais para demonstrar equivalência, mas o estudo mostrou que a administração subcutânea e a titulação individualizada eram viáveis.

Outro estudo piloto avaliou pacientes com 60 anos ou mais e também encontrou resultados preliminares favoráveis com ajuste progressivo da dose.

O estudo KADS

O KADS foi um ensaio clínico de fase 3, randomizado e duplo-cego, realizado em sete centros da Austrália e da Nova Zelândia. Os participantes receberam cetamina racêmica subcutânea ou midazolam duas vezes por semana, durante quatro semanas.

Na primeira etapa, foi utilizada uma dose fixa de 0,5 mg/kg. Posteriormente, o protocolo passou a permitir doses entre 0,5 e 0,9 mg/kg, ajustadas conforme a resposta.

Na etapa com doses flexíveis, a remissão ocorreu em 19,6% dos participantes tratados com cetamina, em comparação com 2% no grupo controle. Essa diferença não apareceu na etapa com dose fixa.

O resultado sugere que a possibilidade de titular a dose pode ter importância clínica, embora não defina qual seria o melhor esquema para todos os pacientes. Os efeitos agudos, como alterações perceptivas e elevação da pressão arterial, resolveram-se durante o período de observação.

É importante lembrar que o KADS utilizou cetamina racêmica, e não escetamina isolada, e não comparou diretamente as vias subcutânea, endovenosa e intranasal.

Estudos brasileiros com escetamina subcutânea

Parte importante da experiência publicada vem da Clínica de Cetamina do Programa de Transtornos Afetivos da Universidade Federal de São Paulo.

As primeiras publicações avaliaram uma coorte de 70 pacientes com depressão resistente unipolar ou bipolar, tratados com aplicações semanais de escetamina subcutânea. Diferentes artigos analisaram aspectos dessa mesma coorte, como:

• probabilidade de resposta ao longo das aplicações;
• melhora da anedonia;
• pressão arterial e frequência cardíaca;
• duração dos sintomas dissociativos;
• relação entre dissociação e resposta antidepressiva.

Os resultados mostraram que alguns pacientes responderam depois das primeiras aplicações, mesmo sem resposta inicial. Também foram observadas reduções da anedonia e alterações cardiovasculares e dissociativas predominantemente transitórias.

A intensidade da dissociação não esteve associada à resposta antidepressiva. Isso sugere que alterações perceptivas intensas não são necessárias para que ocorra benefício clínico.

Em 2026, uma análise retrospectiva ampliou essa experiência para 178 pacientes tratados em prática clínica entre 2017 e 2023. O estudo investigou principalmente se benzodiazepínicos, lítio ou lamotrigina estavam associados à evolução dos sintomas durante seis aplicações. Houve redução dos escores de depressão ao longo do período.

Por ser uma pesquisa retrospectiva e sem grupo controle, o trabalho deve ser interpretado como dado de prática clínica. Sua contribuição está em mostrar o comportamento do tratamento em uma amostra maior e em condições menos controladas do que as de um ensaio clínico.

Outro estudo brasileiro acompanhou 30 pacientes com depressão unipolar resistente durante oito aplicações semanais. Foram observadas respostas e remissões entre os participantes que concluíram o protocolo.

O tamanho da amostra e o desenho aberto recomendam cautela na interpretação das taxas, mas o trabalho acrescenta informações sobre titulação, viabilidade e evolução ao longo das sessões.

Em conjunto, esses estudos formam uma base clínica relevante e ajudam a compreender melhor como a escetamina subcutânea pode ser utilizada em pacientes selecionados.

O que a evidência permite concluir?

A evidência da via subcutânea está em expansão e já constitui uma base clínica relevante. Existem estudos controlados, um ensaio de fase 3 com cetamina racêmica e diferentes estudos de prática clínica com escetamina, incluindo dados sobre resposta antidepressiva, ajuste de dose, anedonia e tolerabilidade.

Ensaios maiores, protocolos mais uniformes e dados mais longos de manutenção poderão ampliar a confiança nesses resultados e esclarecer melhor as diferenças entre as vias.

Até o momento, não é possível afirmar que a via subcutânea seja superior ou equivalente em todos os contextos. Por outro lado, os dados disponíveis também não indicam que ela seja inferior.

Com o conhecimento atual, a via subcutânea pode ser considerada uma alternativa clínica respaldada por evidências em pacientes selecionados, desde que exista indicação adequada, consentimento informado, acompanhamento médico e estrutura assistencial apropriada.

Como escolher a via mais adequada?

A escolha depende do que faz mais sentido para aquele paciente.

A formulação intranasal oferece um protocolo aprovado e padronizado. A endovenosa permite controle contínuo da infusão. A subcutânea combina flexibilidade de dose com a possibilidade de evitar o acesso venoso.

Na prática, fatores como histórico de tratamentos, condições cardiovasculares, acesso venoso, tolerância a procedimentos, custo, disponibilidade e rotina de deslocamentos podem influenciar bastante a experiência do paciente.

A preferência pessoal também importa, mas não deve ser o único critério. A decisão precisa ser clínica e compartilhada.

O monitoramento é necessário em todas as vias?

Sim. Antes do tratamento, é necessário revisar o diagnóstico, os medicamentos em uso, os tratamentos anteriores e condições que possam aumentar o risco, como hipertensão não controlada, histórico de mania, psicose ou uso problemático de substâncias.

Durante e depois da administração, costumam ser acompanhados pressão arterial, frequência cardíaca, oxigenação, nível de consciência, sedação, dissociação, náusea e condições para alta.

O Parecer CFM nº 20/2024 recomenda monitoramento do nível de consciência e dos sinais vitais, além da disponibilidade de médico e recursos para suporte básico de vida.

Os efeitos agudos tendem a aparecer no início da sessão e diminuir ao longo da observação.

Depois da aplicação, o paciente não deve dirigir nem realizar atividades que exijam atenção plena. As orientações sobre alimentação, acompanhante e medicamentos devem seguir o protocolo do serviço.

Qual é, então, a melhor via?

Não existe uma resposta única.

Na prática, a decisão depende de qual opção se encaixa melhor no quadro clínico e também é segura, viável e sustentável ao longo do tratamento.

Para alguns pacientes, a padronização da formulação intranasal será especialmente relevante. Para outros, o controle contínuo da infusão endovenosa pode ser útil. Em determinados casos, evitar o acesso venoso e poder ajustar progressivamente a dose torna a via subcutânea uma alternativa particularmente adequada.

Mais importante do que definir uma via como superior é escolher aquela que faz sentido dentro de um plano de tratamento bem estruturado.

Quando considerar uma avaliação para tratamento com cetamina ou escetamina?

Uma avaliação especializada pode ser considerada quando a depressão continua causando sofrimento e prejuízo apesar de tentativas adequadas de tratamento. Isso não significa que toda pessoa que não melhorou com um antidepressivo tenha indicação de cetamina.

A consulta inicial serve para revisar o diagnóstico, entender o que já foi tentado, avaliar riscos e verificar se alguma dessas opções pode ser pertinente. Também é nesse momento que se discute qual via oferece a melhor relação entre evidência, tolerabilidade, segurança e viabilidade.

Depressão resistente exige avaliação individualizada.

Perguntas frequentes

A via endovenosa é mais eficaz porque a medicação entra diretamente na circulação?

Não necessariamente. Ela permite controlar continuamente a administração e possui maior tradição científica, mas isso não significa que seja superior para todas as pessoas.

A escetamina subcutânea possui evidência científica?

Sim. A via subcutânea já foi estudada em ensaios pilotos, em um estudo multicêntrico de fase 3 com cetamina racêmica e em diferentes pesquisas brasileiras com escetamina. A literatura inclui dados sobre resposta antidepressiva, anedonia, dose, pressão arterial e dissociação.

A via subcutânea é apenas uma escolha de conveniência?

Não. Evitar o acesso venoso é uma vantagem prática, mas a via também possui uma base científica própria. Sua escolha pode considerar flexibilidade da dose, tolerabilidade, experiência da equipe e características do paciente.

A via subcutânea é menos eficaz do que as outras?

Não há evidência suficiente para afirmar que seja menos eficaz. Também não é possível afirmar que seja superior ou equivalente em todos os contextos, porque os estudos utilizam moléculas, doses e protocolos diferentes.

“Uso não regulamentado” significa que o tratamento é proibido?

Não. A expressão aparece no Parecer CFM nº 20/2024 para descrever uma via que não consta da bula da solução injetável. O próprio parecer afirma que a administração subcutânea não é considerada experimental.

Off-label significa que o tratamento é irregular?

Não. Significa que a indicação não consta da bula da apresentação utilizada. O uso deve ser individualizado, fundamentado em evidências, registrado e acompanhado de consentimento esclarecido.

A aplicação subcutânea dispensa monitoramento?

Não. Podem ocorrer alterações transitórias da pressão arterial, sedação, tontura, náusea e dissociação. Por isso, o tratamento deve ser realizado em ambiente assistencial adequado.

AVISO IMPORTANTE: Este conteúdo tem finalidade educativa e não substitui uma avaliação médica individualizada. As informações apresentadas não devem ser utilizadas isoladamente para estabelecer indicação, escolher uma via de administração ou iniciar, modificar ou interromper tratamentos.

Referências

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Nota de transparência

O Dr. Rogério Onofre participou como coautor do estudo da coorte ampliada de 178 pacientes, desenvolvido no Programa de Transtornos Afetivos da Universidade Federal de São Paulo. As informações sobre financiamento e conflitos de interesse constam da publicação original.

Sobre o autor

Dr. Rogério Onofre é médico psiquiatra e cofundador da Genuine Mental Health, em São Paulo. Fez residência médica em Psiquiatria na Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e atua na prática clínica, no ensino e na pesquisa, com foco em depressão resistente, transtorno bipolar e tratamento com cetamina. É médico colaborador e pesquisador da Clínica de Cetamina do PRODAF/UNIFESP.

MÉDICO – CRM-SP 192.427 | Psiquiatria – RQE 109.401

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INFORMAÇÕES DO AUTOR:

Dr. Rogério Onofre

CRM-SP: 192.427
RQE: 109.401

Dr. Rogério Onofre é médico psiquiatra em São Paulo, com CRM-SP 192.427 e RQE 109.401. Atua na Genuine Psiquiatria com avaliação e tratamento individualizado de transtornos mentais, incluindo quadros complexos e resistentes.

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